La vaccination anti Covid-19 : contribution éthico-scientifique (FR/EN)

La pandémie dûe au coronavirus SRAS-CoV-2 signalée pour la première fois à Wuhan en décembre 2019, a traversé le monde à une vitesse sans précédent avec de profondes répercussions sanitaires mais aussi socio-économiques. Elle mobilise les scientifiques de tous les continents pour trouver une réponse médicamenteuse et vaccinale afin d’enrayer sa redoutable progression. Certes plus d’un siècle après la pandémie de grippe espagnole (1918), la pire pandémie de l’histoire de l’humanité, nous sommes toujours à la recherche d’un vaccin universel contre la grippe (Paules 2017). À défaut d’une solution universelle (pan-coronavirus), une réponse vaccinale adaptée s’impose dans des délais rapides tout en garantissant des conditions optimales d’efficacité et d’innocuité. La pandémie Covid-19 a permis en 2020 une mobilisation mondiale sans précédent de la recherche et des moyens alloués, sources de nouvelles connaissances virologiques et immunitaires, d’innovation et de sauts technologiques contrastant avec une communication souvent tapageuse et dénuée d’information scientifique vraie et accessible au grand public.

La vaccination anti Covid-19 : contribution éthico-scientifique

La pandémie dûe au coronavirus SRAS-CoV-2 signalée pour la première fois à Wuhan en décembre 2019, a traversé le monde à une vitesse sans précédent avec de profondes répercussions sanitaires mais aussi socio-économiques. Elle mobilise les scientifiques de tous les continents pour trouver une réponse médicamenteuse et vaccinale afin d’enrayer sa redoutable progression. Certes plus d’un siècle après la pandémie de grippe espagnole (1918), la pire pandémie de l’histoire de l’humanité, nous sommes toujours à la recherche d’un vaccin universel contre la grippe (Paules 2017). À défaut d’une solution universelle (pan-coronavirus), une réponse vaccinale adaptée s’impose dans des délais rapides tout en garantissant des conditions optimales d’efficacité et d’innocuité. La pandémie Covid-19 a permis en 2020 une mobilisation mondiale sans précédent de la recherche et des moyens alloués, sources de nouvelles connaissances virologiques et immunitaires, d’innovation et de sauts technologiques contrastant avec une communication souvent tapageuse et dénuée d’information scientifique vraie et accessible au grand public.

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Sommaire

Acquis 2020 et questions sans réponse certaine sur la pandémie Covid19

• le SARS-Cov-2
• la maladie Covid-19
• les traitements
• la réponse immunitaire à la Covid-19, naturelle et vaccinale

Les différents vaccins annoncés

• les vaccins viraux (classiques et à avec vectorisation virale)
• les vaccins protéiques
• les vaccins génétiques (ARN et ADN)

La vaccination et ses stratégies

• les bases immunitaires
• immunité vaccinale et principe de précaution
• les priorités vaccinales
• le cas particulier des personnes âgées

Les principes éthiques en jeu

• l’information objective
• l’immunité de groupe
• l’obligation vaccinale
• la personne vulnérable
• les fondements d’un débat public
• la gouvernance de la campagne vaccinale

Conclusion

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Acquis 2020 et questions sans réponse certaine sur la pandémie Covid19

Une santé publique efficace pour contrôler la pandémie doit se fonder sur une compréhension scientifique du virus et de la virose, au fur et à mesure de ses avancées formellement publiées dans des revues de référence.

 

• le SARS-Cov-2

Il s’agit, depuis deux décennies, du 3^e bêta-Coronavirus franchissant la barrière inter espèces (animal–homme) pour une transmission d’homme à homme, après le SRAS CoV (2002–2003) en Chine et le MERS-Cov (2012) au Moyen-Orient. Une caractéristique commune de la virulence de ces 3 coronavirus est de se répliquer dans les voies respiratoires inférieures de l’homme à l’origine de pneumonie et dans les cas les plus graves d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SRARS). Le SARS-Cov2 est hautement contagieux, se propageant par inhalation des aérosols respiratoires ainsi que par contact humain direct et indirect (surfaces et objets contaminés). Des analyses récentes démontrent que la protéine S de pointe (spike) du SRAS-Cov2 se lie au récepteur cellulaire ACE2 pour pénétrer par endocytose, la cellule hôte. Cette liaison est 10 à 20 fois plus élevée pour le SRAS-Cov2 que pour le SRAS CoV, expliquant en partie la plus forte infectiosité et la pathogénicité accrue du premier par rapport au second (Hoffmann 2020). Des mécanismes moléculaires complexes autour du récepteur ACE2 éclairent aujourd’hui le pouvoir pathogène du virus et le développement potentiel d’agents thérapeutiques et vaccinaux. L’ARN viral peut subir des mutations ponctuelles mineures de dérive antigénique mais aussi majeures par modification de segments du génome viral entre les souches humaines et animales à l’origine de changements antigéniques susceptibles d’échapper à l’immunité collective existante particulièrement dans le cas de pandémie grippale. Ce pouvoir mutagène majeur n’a pas semblé concerner jusqu’en 2020,  les coronavirus : le SRAS-CoV ne s’est pas reproduit depuis 2004. Cependant la mutation G614 semble augmenter l’infectiosité du SRARS-CoV2 (Korber 2020) dont la circulation semble peu dépendante de facteurs saisonniers. Une telle caractéristique biologique du SRARS-CoV2 mérite d’être rapidement élucidée compte-tenu de la résurgence de nouveaux cas et de la perspective de la virose type Covid 19 en continu pour les années à venir. Il est intéressant de rappeler que le RO (taux de contamination initiale du virus dans une population non encore vaccinée ni immunisée) du SRARS-CoV2 présente une fourchette de valeurs significativement plus élevées par rapport à celui de la grippe espagnole : 2-3 vs 0,9-2,1.

 

 

• la maladie Covid-19

L’hypothèse de départ selon laquelle la Covid-19 n’est qu’une simple maladie infectieuse est aujourd’hui abandonnée. Depuis le premier rebond épidémique, il est suggéré qu’il peut y avoir différentes phases dans la même maladie. La maladie virale correspond à la phase 1 dominée par une infection précoce d’une durée de 8 jours. En cas de non-résolution, elle peut chronologiquement évoluer vers 3 autres phases distinctes, de gravité croissante. La phase 2 est pulmonaire, justifiant une hospitalisation, la phase 3 associe à l’atteinte pulmonaire, un syndrome hyper inflammatoire pouvant conduire au syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS) avec parfois d’autres manifestations systémiques d’organes telles que des manifestations neurologiques dans plus d’un tiers des cas, la phase 4 se complique de troubles vasculaires et thrombotiques (CIVD) pouvant endommager différents organes (reins, myocarde, foie, cerveau)

Par ailleurs il semble acquis que l’âge avancé (biologique plus que chronologique sauf après 80 ans), le genre masculin et l’hospitalisation pour une Covid-19 sévère sont des facteurs contribuant à de plus grandes réactions antivirales contre le SRAS-CoV-2.

 

• les traitements

Chaque phase de la maladie relève d’un traitement et d’une prise en charge appropriés qui pourrait se résumer ainsi :

• phase 1: traitement symptomatique de l’infection avec prise d’antiviraux précoces d’efficacité prouvée au moins sur d’autres virus y compris coronavirus et en l’absence de contre-indications, notamment cardio-vasculaire
• phase 2: hospitalisation avec évaluation de l’atteinte pulmonaire, oxygénothérapie et surveillance de l’hypoxie, ventilation non invasive et en cas de détérioration, intubation et ventilation mécanique (Mahase 2020). Le recours à des traitements s’opposant à la production de cytokines tels que l’interleukine 6 fait l’objet d’essais randomisés en cours notamment sur les antagonistes des récepteurs d’IL-6 (tocilizumab)
• phase 3 (pulmonaire et inflammatoire) : elle consiste en la prise en charge du syndrome de détresse respiratoire aiguë selon qu’il est léger, modéré ou sévère mais aussi à des traitements comme les corticostéroïdes susceptibles de moduler la réponse immunitaire excessive (Mammen 2020). Certaines équipes ont recours au plasma de patients convalescents et en bonne santé d’une infection à SRARS-CoV2 (Shen 2020).
• phase 4 (CIVD) : la phase 3 peut se compliquer par des phénomènes thrombotiques évoqués par une augmentation du D-dimère dans le sérum et justifiant un traitement anticoagulant par héparine. Le recours à l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) au début de la phase 3 semble réduire le risque de mortalité à 7 jours de 48 % et à 28 jours de 37 % (Thachil 2020).

Chaque phase de la maladie Covid-19 justifie un traitement adapté. Ainsi, les antiviraux ne sont pas indiqués dans les phases 3 et 4 et la thérapie anti-inflammatoire immunosuppressive est contre-indiquée dans les phases 1 et 2. Une attention particulière sur l’interaction médicamenteuse et la polymédicamentation sera portée à l’égard des personnes âgées, fragilisées par la comorbidité et l’immuno-sénescence.

Le plus grand nombre de questions sans encore de réponse concerne la dimension immunitaire de la pathologie Covid-19 et ses conséquences en matière médicamenteuse et surtout vaccinale.

Considérant que le SRAS-CoV-2 est un coronavirus nouveau sans réponse immunitaire antérieure, toute la population (>80%) est sensible à l’immunité de groupe même si la mémoire immunitaire et/ou la réactivité croisée avec d’autres coronavirus sont toujours possibles. La question de savoir si ces dernières offrent une protection suffisante anti Covid-19 est aujourd’hui sans réponse. Tout parallèle sur les durées de protection secondaires à l’infection Covid-19 et à la vaccination anti Covid-19 est impossible en l’état de la connaissance.

Les mécanismes de régulation de la tempête de cytokines restent encore à élucider pour mieux favoriser vaccins et antiviraux efficaces susceptibles de prévenir ou d’améliorer l’immunopathologie induite (fig 1).

 

• la réponse immunitaire à la Covid-19, naturelle et vaccinale

Côté Anticorps (immunité humorale)

La corrélation du seuil du titre des anticorps anti-SRAS-CoV-2 avec la protection clinique n’est pas encore déterminée et soulève pour certains auteurs des questions sur l’efficacité protectrice de ces réponses aux anticorps parfois mises à mal par des anticorps facilitants lors d’un phénomène appelé « amélioration anticorps dépendante » (ADE) (Arvin 2020). Il s’agit de l’utilisation détournée d’anticorps par certains virus ou certains vaccins ; le complexe virus-anticorps peut utiliser la voie du complément ou modifier la protéine de l’enveloppe virale et aggraver, par ce biais, la charge virale et la maladie. Ce fut le cas dans les essais cliniques et précliniques de candidats vaccins contre le SRAS-CoV. Cependant l’utilisation thérapeutique du plasma de convalescents à récupération rapide de la Covid-19 suggère des résultats prometteurs d’immunité passive dans les premiers essais cliniques. Le recours à de tels anticorps semble être une voie thérapeutique d’intérêt particulièrement pour la phase en 2 pulmonaire hyper inflammatoire afin de contrer l’hypersécrétion de cytokines et ses conséquences. La durée de vie de ces anticorps (environ 6 mois) pourrait également s’intégrer dans une stratégie pré-vaccinale, dans l’attente d’une disponibilité du vaccin anti Covid-19.

Les vaccins de virus inactivé ainsi que les vaccins protéiques induisent la seule immunité humorale avec production d’anticorps spécifiques. Au contraire, les vaccins à acide nucléique (ARN, ADN) en produisant « de façon naturelle » la protéine spécifique, engage non seulement l’immunité humorale mais aussi l’immunité cellulaire.

 

Côté immunité à médiation cellulaire

Les lymphocytes T jouent un rôle majeur dans la protection immunitaire adaptative et la vaccination en favorisant la production d’anticorps neutralisants le virus, l’élimination directe du virus et la mémoire immunitaire. La durée de la persistance des cellules T à mémoire spécifique pour le SRAS-CoV-2 (CD4+ et CD8+) n’est pas encore établie contrairement au SRAS-CoV (Ng 2016). Toutes les réponses aux cellules T ne sont pas bénéfiques. C’est par exemple le cas décrit de l’activation aberrante de cellules T CD8+ induisant des dommages cardiaques (Zhang 2020). C’est aussi l’intervention de l’immunité innée qui renforce bénéfiquement l’immunité cellulaire mais qui aussi, par un excès de production d’interféron, peut précipiter et aggraver une tempête à cytokines jusqu’à empêcher la mort et l’élimination des cellules infectées.

La question légitime est de savoir si le vaccin contre la Covid-19 peut augmenter le risque de formes graves de la maladie (phase 3 et 4). La réponse se pose pour tous nouveaux vaccins. Comme le montre la fig 1, une immunité préexistante à certaines infections (cellules mémoires B et T) peut favoriser des formes graves d’une part du fait de la production d’anticorps préexistants qui facilitent l’infection des cellules de l’immunité (dendritiques, macrophages) et/ou qui amplifient la réaction inflammatoire délétère à cytokines. Si les études précliniques ont pu le démontrer pour le SARS-CoV et le MERS-Cov, ce n’est pas le cas pour le SARS-CoV-2 tant sur les modèles animaux que sur les essais cliniques vaccinaux en cours de phase 4. On ne peut pas aujourd’hui répondre à la question complémentaire du risque de la vaccination d’une personne ayant présenté la Covid-19 de façon symptomatique ou asymptomatique. Trop peu de personnes à sérologie positive ont été incluses dans les essais de phase 3 et 4 pour les vaccins à ARN de Pfizer et de Moderna. En France, la HAS (Haute Autorité de Santé) ne prévoit pas à ce jour leur vaccination systématique mais l’autorise à celles et ceux qui le souhaitent. Un délai de 90 jours est recommandé pour vacciner les personnes ayant présenté une forme aiguë de la Covid-19. La vaccination semble induire une immunité comparable à celle acquise lors des formes sévères de l’infection naturelle dont les anticorps sont détectables au moins pendant 6 mois. Nous n’avons pas aujourd’hui de réponse d’immunité vaccinale au-delà de 6 mois. Il en est de même à propos de la protection contre la Covid-19 asymptomatique puisque la recherche d’anticorps dans les essais cliniques de phase 3 n’a été systématisée qu’en cas de symptômes.

 

Les différents vaccins annoncés

Ce recensement de décembre 2020 n’est pas exhaustif. Il correspond à un instantané de données disponibles où manquent encore cruellement des publications scientifiques (en dehors des vaccins de Pfizer-BioNtech et de Moderna-NIH), ne serait-ce qu’intermédiaires sur l’efficacité et l’innocuité des vaccins en cours d’évaluation de phase 3. Le journal New York Times recense le 5 décembre 2020, 58 vaccins en cours d’essai sur l’homme et au moins 86 vaccins en phase préclinique sur l’animal.

L’effervescence d’une course aux vaccins pour enrayer la pandémie mondiale de la Covid-19 exige, comme pour toute thérapie, une succession d’étapes avant l’autorisation gouvernementale de mise sur le marché. Il s’agit chronologiquement de la phase préclinique sur l’animal (souris transgénique, hamster, macaque), de la phase 1 testant l’innocuité et la réponse immunitaire sur un petit nombre de volontaires, la phase 2 élargit l’évaluation à des centaines d’individus selon des groupes définis tels que l’âge (enfants, adultes, personnes âgées), la phase 3 s’étend à des milliers de personnes volontaires dont une partie reçoit un placebo pour tester l’efficacité protectrice du vaccin et éventuellement révéler de rares effets secondaires qui auraient pu passer inaperçus dans les phases précédentes. La phase 4 est vaccinale, mesurant l’impact de son utilisation sur la protection individuelle et collective ainsi que sur l’épidémiologie de la Covid-19. Elle fait suite à l’autorisation de mise sur le marché (approval des Anglo-Saxons).

La rapidité des délais d’obtention de vaccins capables d’une réponse immunitaire contre la protéine S s’explique par les connaissances acquises lors des deux précédentes épidémies à coronavirus, celle du SARS Cov (2003) et celle du MERS-CoV (2012) et l’effort scientifique sans précédent pour cette pandémie. Elle a permis de développer la production d’ARNm synthétique correspondant à la séquence de la protéine S publiée dès janvier 2020 mais aussi de lancer dans des délais plus longs, la culture virale et la production de protéines d’intérêt pour d’autres types de vaccins. Force est de constater également la grande facilité d’obtenir une réponse immunitaire efficace contre le SARS-CoV-2 contrairement au VIH sans vaccin malgré les recherches menées depuis près de 20 ans.

L’industrie du vaccin fait appel au soutien financier de fonds privés mais aussi publics, gouvernementaux pour entreprendre ses recherches. De même, la logistique de la production vaccinale repose sur les commandes faites en amont (en millions de doses) par les états sous réserve de leur approbation réglementaire, indiscutable par des organismes comme la FDA (US) et l’agence européenne du médicament (EMA).

Les légitimes annonces-marketing pour les raisons ci-dessus énoncées ne sauraient être confondues avec les preuves scientifiques attendues dans des revues de référence. Comme nous le verrons, des raccourcis inhabituels entre les phases, notamment la phase 3 et l’autorisation définitive de mise sur le marché sont accordées par certains pays au prétexte de l’urgence vaccinale (US, UK, Chine, Russie). Ces raccourcis représentent un gain de temps précieux sur les procédures habituelles, en accélérant les processus de vérification des vaccins (FDA – EMA) par un raccourcissement des délais administratifs d’analyse des données (à 15 jours pour la Rolling Review). Dans le cas contraire, ils pourraient soulever quelques questions d’ordre éthique, d’une vaccination « trop précoce » notamment pour les groupes prioritaires les plus vulnérables. Il va de soi que des essais d’innocuité pour les groupes à risque incluant les enfants relevant de la pédiatrie, les femmes enceintes, les patients « immuno-compromis » et les personnes de sénescence avancée, devraient pouvoir être validés avant l’extension de la vaccination à ces groupes.

L’ensemble des vaccins se répartit en 3 groupes selon qu’ils contiennent du virus entier, des protéines virales ou du matériel génétique. Leur objectif principal est de provoquer la production d’anticorps neutralisant la protéine S du SRAS-CoV-2 chez les sujets vaccinés contre la Covid-19 d’autant qu’il ne semble pas exister de neutralisation croisée entre le SRAS-CoV et le SRAS-CoV-2 (Ou 2020).

Classiquement les vaccins présentent des effets secondaires de type allergique au point d’injection, d’une symptomatologie d’état grippal. Des réactions allergiques graves et immédiates de type anaphylactique peuvent survenir en dehors des essais cliniques qui n’incluent pas les personnes présentant des antécédents allergiques graves.

Six cas d’accident anaphylactique pour 272 000 doses administrées ont été recensés aux États-Unis. Ils ont tous évolués favorablement.

En l’état des connaissances, les principaux avantages et inconvénients des différents types de vaccins contre la Covid-19 peuvent se résumer dans le tableau suivant :

 

• les vaccins viraux 

Il est classique d’opposer les vaccins qui contiennent des agents infectieux de ceux qui n’en contiennent pas. La première catégorie remonte aux premiers vaccins d’Edward Jenner (variole 1796) et de Louis Pasteur (1885 anti-rabique). Selon le traitement chimique ou physique utilisé, le virus est inactivé (ne pouvant pas se reproduire) ou atténué (dans sa pathogénicité). L’inconvénient du virus inactivé est qu’il est peu immunogène et nécessite le recours à un adjuvant et à des injections répétées. Le vaccin à virus atténué fait appel à un virus vivant dont la forme mutante lui confère des propriétés (telles que la  thermosensibilité) réduisant sa capacité à se reproduire et son pouvoir infectant. Il est plus immunogène que le vaccin à virus inactivé avec l’inconvénient du risque de ne pas être suffisamment atténué pour des personnes fragiles, immunodéprimées, enceintes pour lesquelles il est déconseillé.

 

En phase 1 : QazCovid (Kazakhstan) inactivé ; Schenzen Kangtai Biological products (Chine), inactivé ; Erciyes University (Turquie), inactivé ; Codagenix (US) , virus atténué ; Del-NS1-SARS-CoV-2-RBD (Hong Kong), virus atténué

Un autre type de vaccins issu de technologies plus récentes utilise des virus recombinants pour introduire des gènes codant pour la protéine S du SARS-CoV-2 aux cellules cibles et induire une réponse immunitaire efficace et durable. Ce virus a été rendu inopérant en substituant une partie de son matériel génétique responsable de sa virulence par une partie du matériel génétique de la protéine S du SARS-Cov-2. Il est ainsi devenu hybride par recombinaison génétique d’où le terme de virus recombinant. Le recours à une enzyme transcriptase inverse bien connue dans les rétrovirus dont le VIH, permet d’intégrer la séquence d’ARN d’intérêt du SARS-Cov-2 dans l’ADN du virus vecteur. Cette « version ADN » du SARS-Cov-2 après introduction vaccinale permet aux cellules infectées de retranscrire l’ARN et de le traduire en protéine S.

 

En phase 1, plus de 10 candidats vaccins dont certains font appel à d’autres virus (modifiés) que l’adénovirus : virus de la rougeole (Merck-Institut Pasteur) – variole (MVA-SARS CoV2, Allemagne) – myxovirus influenzae (Wentai Biological Pharmacy, Chine) – virus de la stomatite vésiculaire VSV (Merck IAVI  US) (Brilife  Israël) ; parmi les vaccins à Ad5 en phase 1 : Grad-CoV2 de Reithera (Italie) – Vaxart (US) – Immunity Bio (US)

Il est habituel de classer les vecteurs viraux en 2 catégories selon qu’ils sont non réplicatifs (adénovirus d’humain ou de chimpanzé) dépourvus de la capacité à se reproduire dans la cellule infectée ou replicatifs (virus VSV de la stomatite vésiculeuse) infectant tour à tour d’autres cellules comme dans la maladie virale. Le virus VSV a déjà été utilisé par Merck contre le virus Ebola, après autorisations de la FDA et de l’EMA. Cependant, on comprend qu’il puisse être contre-indiqué notamment chez les immunodéprimés, dans la mesure où il pourrait favoriser des réponses immunitaires indésirables, auto-immunes et pire encore des réponses inflammatoires systémiques susceptibles d’être fatales.

Les adénovirus utilisés dans les vaccins à vectorisation virale sont responsables de symptômes légers (rhume, état grippal). Les résultats en termes d’efficacité ne sont aujourd’hui connus que pour le vaccin d’AstraZeneca, plus efficace dans le schéma d’une demi-dose suivie d’une dose complète (90%) que dans celui de 2 doses complètes à un mois d’intervalle (62%). Ceci s’explique par la fréquence  de l’infection (bénigne) à adénovirus chez l’humain qui a pu développer une immunité antérieure, diminuant l’effet vaccinal attendu contre le SARS-CoV-2. Ce qui a vraisemblablement conduit au principe retenu par le vaccin russe Sputnik V d’utiliser un adénovirus différent pour la 2^e injection par rapport à la première.   

 

• les vaccins protéiques

Le vaccin protéique ou plus précisément de sous unités protéiques fait appel à des peptides synthétiques ou à des protéines antigéniques recombinantes, fabriqués dans des cellules différentes de celles qui les fabriquent dans la vraie vie. Il ne comporte donc aucun composant vivant d’une particule virale, un avantage incontestable. La sous unité S1 (fragments antigéniques : NTD, RBD et RBM) et la sous unité S2 (fragments antigéniques : FP, HR1, HR2) de la protéine S sont les cibles de ce vaccin. Ce type de vaccins a déjà été réalisé contre le virus à ADN de l’hépatite B dont l’enveloppe contient également une protéine de surface. Il suffit de transférer (transgénèse) dans des cellules à forte capacité reproductive, la partie du matériel génétique qui détient le secret de fabrication de la protéine de surface et de faire en sorte qu’elle s’exprime correctement dans ces cellules (bactéries, levures, cellules végétales …) que l’on est capable de multiplier à grande échelle en laboratoire. La faible immunogénicité de la protéine vaccinante une fois purifiée, justifie l’adjonction complémentaire d’un adjuvant afin d’augmenter la réponse immunitaire induite par le vaccin.

 

En phase1 : pas moins de 10 vaccins sont recensés et répartis sur tous les continents : US, Cuba, Australie, Allemagne, France (institut Pasteur), Royaume-Uni, Taiwan, Corée du Sud. Un essai préclinique pour un patch transdermique du vaccin recombinant MNA-SARS-CoV-2 est en cours à Pittsburgh (US).

 

• les vaccins génétiques

il s’agit de vaccins à acides nucléiques, ARN ou ADN qui bénéficient de recherches depuis 2 décennies. Aucun vaccin à ARN n’a été antérieurement homologué même si certains ont été testés chez l’humain contre le virus de la rage, de la grippe, le virus Zika et le cytomégalovirus. Certains vaccins à ADN sont déjà autorisés en milieu vétérinaire.

 

Vaccins à ARNm

L’ARN messager synthétique contient la protéine d’intérêt (protéine S du SARS-CoV-2) et des protéines non structurales utiles pour sa traduction par la machinerie intracellulaire. Dans certains vaccins, l’ARNm est flanqué, à une de ses extrémités (5’UTR), d’une seconde structure, une réplicase pour amplifier de façon indépendante la production d’ARNm.

Il est produit in vitro à partir d’une molécule d’ADN circulaire, ADN plasmidique, linéarisée à partir de laquelle le brin d’ARN messager synthétique sera copié, transcrit en présence de nucléotides et d’une enzyme (ARN polymérase).

Il y a donc 2 types de construction possible dans un vaccin à ARN : l’ARN messager conventionnel (NRM : non-replicating messenger) et l’ARN messager auto-répliquant (SAM : self-amplifying messenger). Même si tous les mécanismes d’action ne sont pas encore connus, il semble qu’une grande variété de cellules est capable d’intégrer ces ARNm et, comme dans la virose Covid-19, de les traduire en protéines dans le cytoplasme puis de les présenter aux cellules du système immunitaire (CMH).

L’injection vaccinale entraîne dans nos cellules, la production naturelle de la protéine S selon sa conformation (forme) habituelle.

Contrairement aux vaccins à virus inactivés et aux vaccins à protéine recombinante qui induisent essentiellement une réponse immunitaire d’anticorps, les vaccins à ARNm stimulent aussi bien l’immunité à médiation cellulaire (lymphocytes T CD4+ et CD8+) que l’immunité humorale (lymphocytes B avec production d’anticorps anti-protéine S). De plus, l’ARNm peut déclencher l’immunité innée : ici les cellules présentatrices d’antigènes (CPA : cellules dendritiques, monocytes et lymphocytes B) expriment des récepteurs Toll-like, en particulier le TLR7 (fig1). En reconnaissant dans la cellule l’ARN simple brin, le TLR7 induit la sécrétion de cytokines par ces cellules qui, en même temps activent les lymphocytes T via leur propre TLR7 (fig 1). C’est donc bien l’ARNm lui-même (et non la protéine antigénique) qui active l’immunité innée et sa capacité d’amplifier la réponse immunitaire. On comprend que le vaccin à ARNm n’a vraiment pas besoin d’adjuvant pour augmenter sa réponse immunitaire.

 L’ARNm vaccinal est stabilisé par des polymères cationiques de charge électrique inverse de celle de l’ARN. Il est encapsulé dans une bulle liposomique, de la taille d’une nanoparticule le protégeant des ribonucléases circulantes et tissulaires tout en favorisant sa pénétration intracellulaire par fusion de la capsule vaccinale avec la membrane cellulaire (qui contient également des graisses). Les nanoparticules lipidiques contiennent du polyéthylène glycol (PEG), couramment utilisé en médecine. Elles peuvent entraîner des réactions allergiques de type anaphylactique en cas d’anticorps anti PEG préexistants dans l’organisme.

L’innovation du vaccin synthétique à ARNm permet une production accélérée, peu coûteuse d’un produit remarquable par sa pureté après élimination de certains ARN contaminants lors de leur production in vitro à partir d’un ADN plasmidique linéarisé. Il n’agit que quand il a pénétré la cellule contrairement aux vaccins à ADN. La double activation de l’immunité adaptative et de l’immunité innée justifie un recul scientifique suffisant en termes d’hyper-réponse immunitaire vaccinale.

Cependant, avant qu’il ne pénètre dans la cellule après injection intramusculaire, le vaccin est exposé à un risque de dégradation rapide, renforcée par la production d’interférons activés par les TLR7 puisque ces derniers hyperactivent des enzymes qui le découpent : les ribonucléases. Un autre inconvénient est sa fragilité qui exige une conservation en chaîne de froid (-70°C) et par elle une logistique qui n’est pas applicable partout.

La Covid-19 est à l’origine du premier vaccin à ARN, utilisé chez l’humain.

Aujourd’hui l’attente est forte de connaître à travers des publications scientifiques de référence, la réponse immunitaire induite : sa nature, sa durée, ses variations selon le contexte clinique et immunitaire, notamment des groupes à risque.

En phase1 : le vaccin à ARN appelé ARCoV (chine) et le vaccin ChulaCov19 (Thaîlande)

En phase préclinique : le laboratoire français Sanofi développe son second vaccin en partenariat avec Translate BIO.

 

Les premiers résultats rendus publics de deux essais cliniques en phase 3, randomisés en double aveugle avec un groupe placebo concernent les deux vaccins américains autorisés de Pfizer-BioNtech (près de 43 000 participants) et de Moderna-NIH (près de 30 000 participants). Ils objectivent une efficacité de 94 % avec pour le premier, 8 cas de Covid-19 symptomatique dans le groupe vacciné versus 162 dans le groupe placebo et pour le second 11 cas vs 185.

La majorité des effets secondaires sont classiques, locaux au point d’injection et généraux à type d’état grippal. Ces derniers sont fréquents dans les 2 études : 59 % des vaccinés versus 23 % du groupe placebo dans la première étude et 65 % vs 23 % dans la seconde. La survenue d’adénopathie(s) axillaire(s) est moins importante pour les volontaires vaccinés dans l’essai clinique de Pfizer-BioNtech (0,3%) que dans l’essai de Moderna-NIH (1,1%). La fréquence d’événements indésirables graves est identique entre les groupes vaccinés et placebo des 2 essais cliniques. Plusieurs cas de paralysie faciale ont été rapportés par le comité vaccin de la FDA dans les 2 études : 4 cas dans le groupe vacciné versus zéro dans le groupe placebo pour l’étude de Pfizer-BioNtech - 3 cas dans le groupe vacciné versus un cas dans le groupe placebo. Bien que ces chiffres ne semblent pas éloignés de ceux de la population générale (0,015 à 0,0 ou 3 %), la FDA recommande le suivi de la survenue éventuelle de paralysies faciales « a frigore » dans la campagne de vaccination de phase 4, sage précaution dans la mesure où cette pathologie a déjà été associée à un taux élevé d’interféron.

L’hypothèse d’une éventuelle génotoxicité par intégration de l’ARN dans l’ADN du noyau de la cellule hôte suppose que cette même cellule dispose des enzymes transcriptase inverse et intégrase puisque le vaccin ne contient pas lui-même ces enzymes indispensables. De plus, aucune séquence « fossile » de rétrovirus endogène ne peut induire la production de transcriptase inverse ni d’intégrase indispensables à l’insertion de l’ARN dans le génome nucléaire de la cellule.

Les ARNm qu’il soient conventionnels ou auto-amplificateurs ne peuvent donc pas, a priori, modifier le génome de la cellule. Est-il besoin de rappeler que ce type de vaccination n’est en aucun cas une thérapie génique substituant la fonction d’un gène sain à celle d’un gène défectueux...

Aucune manifestation liée au risque théorique d’une hyper-réponse inflammatoire voire auto-immune n’a été à ce jour publiée, à plus de 2 mois de la 2^e dose vaccinale. Un recul plus important s’impose pour indiquer ce vaccin dans le cadre de maladies auto-immunes instables  (exclues de la phase 3)

 

Vaccin à ADN

Il s’agit d’un vaccin contenant un ADN qui code pour une séquence de la protéine S du SARS-CoV-2  et un adjuvant pour induire la réponse immunitaire adaptative.

La pénétration cellulaire du fragment d’ADN conduit à sa transcription en un fragment d’ARN capable de lancer la production de la protéine Spike spécifique qui, une fois reconnue par le système immunitaire, déclenchera par ce dernier l’immunité adaptative cellulaire et la production d’anticorps neutralisant le virus.

Ce qui différencie le vaccin à ADN du vaccin à ARN, c’est sa stabilité (pas de conservation en chaîne de froid) et sa capacité de production de la protéine antigénique. En revanche, le risque d’une insertion délétère d’ADN étranger dans l’ADN du génome de la cellule hôte ne peut être formellement exclue que dans le vaccin à ARN. De même le vaccin à ADN peut favoriser la production inappropriée d’auto-anticorps.

Le tableau qui suit montre un décalage dans l’avancée des phases de recherche par rapport à celles de l’ARN messager.

 

En phase1 : le vaccin à ADN (gène nucleocapsidique) appelé Covigenix VAX-001 (Entos - Canada) -  le vaccin de la société Symvivo (Canada) dont l’ADN est inséré dans une bactérie inoffensive de la cible intestinale pour sécréter les protéines virales - la firme américaine Oncosec Immunotherapies développe le vaccin  CORVax12 en adaptant leur technologie éprouvée en immunothérapie oncologique qui incorpore des gènes produisant une molécule IL-12 (interleukine 12). L’ADN code à la fois pour la protéine Spike et l’IL-12 afin d’augmenter les capacités immunitaires à fabriquer des anticorps contre la protéine Spike.

En phase préclinique, l’institut Pasteur annonce comme 3^e vaccin, un vaccin ADN.

 

La vaccination et ses stratégies

• les bases immunitaires

La pandémie de la covid-19 a permis de spectaculaires avancées de la connaissance des mécanismes immunitaires de la physiopathologie de la virose et des cibles thérapeutiques et vaccinales, de plus en plus précises.

Ils sont résumés à la figure 1 à propos de la réponse immunitaire naturelle et vaccinale de la Covid-19.

 

• Immunité vaccinale et principe de précaution

Selon l’OMS, le vaccin doit fournir un rapport bénéfice/risque très favorable, avec une efficacité élevée, seulement des effets indésirables légers ou transitoires et aucune maladie grave.

La survenue de mutations pourrait impacter (comme dans la grippe) l’efficacité vaccinale. Elle suppose non pas des dérives antigéniques (mutations ponctuelles) mais de profonds changements antigéniques peu ou non reconnus par l’immunité vaccinale en place, modifiant la conformation de la protéine Spike (spicule), véritable clé du SARS-Cov2 pour la serrure membranaire « ACE2 » de la cellule hôte. Ce qui ne semble pas être aujourd’hui le cas depuis plus d’une année. Une surveillance à l’échelle internationale (et nationale) de telles mutations ainsi que de la recrudescence saisonnière de coronavirus pourrait modifier la stratégie vaccinale voire le vaccin lui-même. Il ne semble pas que le récent variant anglais à plus forte contagiosité soit concerné. La question se pose aujourd’hui pour un nouveau variant sud-africain ayant gagné l’Europe. Quoiqu’il en soit, si une mutation peut remettre en cause le recours à un vaccin devenu inopérant, elle ne peut en aucun cas porter atteinte aux fondements éthiques de la vaccination.

Enfin pour être complet, l’improbable pénétration concomitante dans une même cellule de matériel génétique vaccinal et de matériel génétique d’un virus infectant de même nature (ARN ou ADN), soulève l’hypothèse d’un virus recombinant encore plus improbable à l’échelle d’une vaccination individuelle. La recombinaison virale pourrait cependant présenter à l’échelle mondiale (plusieurs milliards de vaccinés) le risque de l’émergence quelque part d’un virus qui pourrait être particulièrement dévastateur comme en témoigne celle du SARS-CoV-2 et comme ce fut le cas du virus H1N1 (triple recombinant des virus de la grippe aviaire, porcine et humaine) fort heureusement devenu inoffensif suite à cette mutagenèse. C’est dire l’imprévisibilité du pouvoir pathogène d’un virus muté ou recombinant. Une telle hypothèse de survenue aussi rarissime qu’elle puisse être dans la gravité de ses conséquences pandémiques, est-elle suffisante pour donner la préférence dans un premier temps aux vaccins classiques (viraux et protéiques) par rapport aux vaccins génétiques ou à vectorisation virale, au nom d’un principe de précaution poussé à l’extrême et en tout cas non retenu dans le reste du monde. Rien n’est moins sûr. Dans le contexte actuel de la pandémie Covid-19, la disponibilité vaccinale concerne essentiellement deux vaccins à ARNm dont la plus grande facilité de production laisse entrevoir aussi une réactivité plus performante de la stratégie vaccinale.

Ce débat renforce l’intérêt de la recherche sur les traitements immunitaires de la Covid-19 tels que l’immunité passive aujourd’hui par l’injection d’anticorps contenus dans le plasma de convalescent à récupération rapide de la Covid-19 (Chen 2020 - Duan 2020 - Hegerova 2020 – Joyner 2020 – Li 2020 – Zhang 2020), demain d’anticorps monoclonaux ciblant l’immunopathologie induite par les cytokines (Tay 2020) , par exemple un anti-récepteur IL-6R@ de la membrane des cellules dendritiques (générant des cellules pathogènes en aval de la tempête de cytokines) (Kang 2019)

 

• les priorités vaccinales

Elles renvoient à la problématique soulevée par la pénurie de masques lors de la première poussée épidémique. En effet, la disponibilité de doses vaccinales ne permet pas de couvrir l’ensemble de la population. Il va de soi qu’une priorité concerne les soignants les plus exposés qu’ils soient de proximité ou en milieu hospitalier. De même il concerne les personnes les plus exposées au risque de mortalité et d’hospitalisation en cas de contamination par le SARS-CoV-2.

Au terme des premières phases prioritaires de la campagne de vaccination, s’il est démontré que la vaccination Covid-19 est efficace contre la circulation du virus (en plus de l’infection virale), l’objectif sera d’atteindre le seuil de couverture vaccinale pour l’immunité de groupe susceptible d’interrompre la pandémie et de protéger de façon indirecte, les personnes pour lesquelles la vaccination est déconseillée voire contre-indiquée.

 

• le cas particulier des personnes âgées

La vulnérabilité de la personne âgée est variable selon son niveau de fragilité, son statut immunitaire, ses éventuelles comorbidités mais aussi ses conditions de vie, son environnement social (habitat, EHPAD) et économique (précarité, ressources). La présentation clinique de la Covid-19 pour les personnes les plus âgées est souvent atypique : peu symptomatique, trompeuse par la polymédicamentation, peu communicante du fait de souffrances d’isolement et, en cas de séjour prolongé dans un service Covid-19, d’un manque de culture gériatrique avec le risque d’accès limité aux soins, d’une nutrition inadéquate, d’un retard pris après la phase aiguë sur la récupération motrice et musculaire.

L’impact de la sénescence sur le système immunitaire (respiratoire et autres organes vitaux) justifie que la vulnérabilité de la personne âgée soit considérée comme une entité à part, évaluée au cas par cas dans la prise en charge de la Covid-19. De nombreuses études ont suggéré que les cellules sénescentes peuvent également contourner les réponses immunitaires innées et adaptatives. Les cellules sénescentes développent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP : senescent-associated secreted phenotype) par lequel sont sécrétées des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires. Comme l’indique la fig. 2, l’immunosénescence peut aggraver l’immunopathologie de la Covid-19.

De tels changements dans la compétence immunitaire avec une prévalence inflammatoire plus élevée peut expliquer une tendance accrue à l’orage cytokinique, source de fibrose pulmonaire et de détresse respiratoire ainsi que d’hyper coagulation vasculaire disséminée (Huang 2020) et par lui, un taux singulièrement élevé de létalité de la Covid-19 (Salje 2020). De même, un stimulant immunitaire fort peut, chez les plus vulnérables touchés par la multi-morbidité, submerger le système immunitaire par exemple lors de la tempête de cytokines du syndrome aigu de détresse respiratoire de la Covid-19. Le plus souvent, l’immunosénescence diminue la réponse immunitaire et sa symptomatologie clinique ainsi que la protection vaccinale comme des études ont déjà pu le démontrer pour la grippe.

En échappant à la surveillance immunitaire, l’élimination des cellules sénescentes (par autophagie) issues d’un traitement clinique ou d’un cumul dans les tissus âgés peut être entravée et déséquilibrer le rapport entre le dommage tissulaire et sa réparation (résilience). De plus, les cellules sénescentes résistent à l’apoptose (mort cellulaire programmée) source de régénération cellulaire. Ce mécanisme est en cause dans la dégénérescence des tissus et dans les maladies dégénératives liées à l’âge. C’est tout l’intérêt de développer au plus vite des stratégies sénolytiques pour les personnes de plus de 65 ans dont la croissance démographique est sans précédent. Une des stratégies les plus prometteuses est d’empêcher les cellules sénescentes de libérer des facteurs associés au SASP en cause dans les maladies liées à l’âge et dans le cancer.

Si l’attente de sauts technologiques est forte aujourd’hui de disposer de bio-marqueurs de sénescence précis, fiables et non invasifs, le dépistage clinique aidé de la médecine digitale et de l’intelligence artificielle est déjà un apport incontestable (Tavassoli 2020 – Takeda 2020).

Tels sont les enjeux de la géroscience dont l’objectif est de déterminer les mécanismes du vieillissement biologique impactant la comorbidité afin d’identifier les cibles moléculaires et cellulaires pour des applications thérapeutiques adaptées, curatives et préventives comme les vaccins.

 

Les principes éthiques en jeu

Ils reposent sur l’information objective de la connaissance évolutive du virus, des mécanismes de son pouvoir pathogène, des technologies aussi bien médicamenteuses que vaccinales (désignées sous le nom de plate-formes). L’évolution sans précédent de l’innovation et de la recherche en matière vaccinale depuis janvier 2020 met en perspective une solution vaccinale susceptible en quelques mois de lever les mesures en place de protection, coercitives (confinement, couvre-feu), sources de précarités sociale et économique, gravement attentatoires à la santé. Cette accélération est porteuse d’espoir pour lequel quelques données encore font l’objet d’une attente forte au regard des études en phase 4 : efficacité contre la transmission du virus, durée de protection individuelle, effets secondaires à distance. L’exigence d’une information transparente, complète et compréhensible est le garant d’une stratégie vaccinale librement consentie sur les bénéfices attendus et les risques encourus (principe d’autonomie).

L’immunité de groupe repose sur le principe de solidarité pour la protection d’autrui. Elle fait suite, en cas de pénurie de vaccins, à la priorité vaccinale, toujours proposée, au nom de la primauté de la personne la plus exposée des soignants (médicaux, paramédicaux et de première nécessité) et la plus vulnérable des soignés et de ceux susceptibles de l’être. L’immunité de groupe inclut l’immunité naturelle apportée par la Covid-19 et dépend comme elle de la performance des tests immunitaires concernés. Elle inclut également l’immunité passive induite par l’injection d’anticorps spécifiques notamment de convalescents, non seulement à visée curative mais aussi à visée préventive comme solution d’attente vaccinale. Autant d’avancées dont l’attente est forte.

L’obligation vaccinale va à l’encontre dans une démocratie, du principe du consentement libre et éclairé aux soins de la personne. Seule une mise en danger d’autrui d’une particulière gravité dans le cadre de la pandémie Covid-19 pourrait y déroger en dehors d’une contre-indication vaccinale avérée. Elle relèverait alors d’une décision du législateur comme le sont les vaccinations obligatoires des enfants et de certaines professions à risque pour elles-mêmes et/ou pour autrui (santé, laboratoires, alimentation, protection civile et militaire). L’obligation vaccinale n’est donc pas à ce jour raisonnable, ni justifiée ni souhaitable. Elle pourrait même être contre-productive en accentuant la défiance face à un comportement portant atteinte à l’autonomie décisionnelle.

La vulnérabilité, contrairement au handicap séquellaire d’une pathologie antérieure, résulte de risques encourus par une personne dans une situation donnée. Elle concerne les plus fragiles selon l’âge et l’état de santé, les plus pauvres, les plus isolés dans notre société. La sélection de critères de soins en fonction de l’âge chronologique, du sexe, du contexte social, d’un handicap est éthiquement inacceptable, comme le souligne par exemple la société européenne de médecine gériatrique (www.eugms.org).

Les fondements d’un débat public sur la pandémie Covid-19 exigent une réflexion préalable sur la possible mise en cause d’un certain nombre de libertés.

La liberté d’expression peut être dévoyée par la communication « de spécialistes en tous genres » sur des informations non contrôlées, source de peur et de défiance envers la gouvernance de la pandémie. Il en est de même de la liberté de l’exercice de la médecine où peuvent se confondre de façon inappropriée médecine de soins et médecine de santé publique dans le silence parfois incompris d’institutions concernées (ordinales, académiques et professionnelles) ainsi que, pour certains, celui d’instances de veille constitutionnelle sur l’état d’urgence.

La liberté de la recherche comme celle du conseil scientifique soulève la question des liens d’intérêt et des conflits d’intérêts dont la limite souvent floue peut constituer une entrave au discernement dans la réflexion éthique. À ce titre, l’effort de la recherche doit porter autant sur les traitements antiviraux de la Covid-19 que sur sa vaccination.

Le respect des libertés publiques et individuelles peut être mis en tension éthique par l’injonction de dispositions de santé publique liées au statut vaccinal de la personne (passeport vaccinal, traçabilité numérique détournée),  dont les conséquences pourraient porter atteinte de façon stigmatisante et discriminatoire à la protection des données personnelles, de la vie privée, jusqu’à l’égalité d’accès aux services publics et privés issus des missions régaliennes de l’État de droit (santé, éducation, protection civile).

L’accessibilité à la vérité scientifique et aux moyens d’évaluer le bien collectif (bienfaisance) au regard du risque individuel (non malfaisance) est une condition préalable au débat public s’il doit être considéré comme un outil de la gouvernance dans une démocratie participative.

 

• la gouvernance de la campagne vaccinale

Nous avons récemment synthétisé les aspects éthiques de la gouvernance de la crise pandémique pour laquelle nous retenons la gestion simultanée de la protection de la personne, des libertés individuelles et des ressources nécessaires (tableau éthique et gouvernance de crise type Covid-19 du 19 novembre 2020).

La campagne vaccinale, sous l’autorité de chaque État, relève d’une logistique nationale de santé publique coordonnant l’indication du vaccin sous la responsabilité d’un médecin, la vaccination à grande échelle par les soignants de proximité et le suivi de la personne vaccinée (du court au long terme) et par elle de chaque lot vaccinal.

Une information régulière et transparente sur l’efficacité et les effets indésirables des vaccins utilisés nécessite une analyse et d’une interprétation des données par des organismes scientifiques compétents, un gage de confiance citoyenne. Les données utiles au suivi épidémiologique de la vaccination doivent être anonymisées, celles utiles à la santé du vacciné doivent être protégées et conservées dans le respect des dispositions réglementaires sur la protection des données et le secret médical.

En traçant légitimement le virus puis son vaccin, une application mobile de suivi épidémiologique ne doit pas tracer illégitimement la personne humaine selon son statut vaccinal. De même, la prédictivité par l’algorithme ne peut être autonome dans la prise de décision de mesures de précaution individualisées dont la veille éthique doit pouvoir s’assurer qu’elles ne soient pas, de façon disproportionnée, liberticides et discriminatoires (Réflexion éthique sur le suivi épidémiologique du déconfinement de l’épidémie Covid-19).

Depuis la création de la sécurité sociale, l’attitude sécuritaire à laquelle nous sommes tant attachés, est aussi de considérer que les modèles de santé publique les plus séduisants ont leur propre imperfection sur le terrain, à l’échelle des moyens humains et matériels. À cet effet, la campagne vaccinale pas moins que la prise en charge de la Covid-19 n’échappe au respect de la nécessaire complémentarité des compétences et des responsabilités de chacun.

L’équité d’accès aux vaccins s’impose à la gouvernance au nom des principes de justice sociale, d’égalité d’accès aux soins et de non-discrimination tant au niveau de la première étape de priorisation des groupes de personnes à risque dont le but est de sauver des vies qu’au niveau de la vaccination de masse afin de protéger l’ensemble de la population par une immunité de groupe. L’égalité d’accès aux soins curatifs et préventifs est un des fondements d’une politique de santé sécuritaire

La gestion équitable des vaccins dont la stratégie doit être bien comprise par l’opinion publique, ne peut que renforcer la confiance du citoyen et lutter contre la désinformation, source de doutes et de réticences. L’efficacité de la distribution des vaccins, l’égalité de prise en charge au sein d’un même groupe (délai de la vaccination, gratuité, indemnisation de préjudices éventuels) sont les clés de la réussite de la stratégie vaccinale au plan national.

L’égalité d’accès aux vaccins s’inscrit également sur un plan international dans la notion que la santé est un bien commun universel, au même titre que la nutrition et l’éducation. La vaccination doit être accessible aux populations les plus pauvres. Elle passe par une volonté politique forte au plus haut niveau mondial (ONU : OMS, OMC mais aussi dirigeants politiques), pour mobiliser des fonds afin de réduire la crise économique des pays émergents les plus touchés, pour soutenir et créer des O.N.G. réactives et des outils efficaces de lutte contre la pandémie Covid-19 (https://www.who.int/fr/initiatives/act-accelerator:covax), avec la contribution commerciale de l’industrie du vaccin, consciente de l’exigence morale de solidarité contre la pire des injustices que serait en 2021 l’inégalité « Nord–sud » d’accès à la vaccination anti Covid-19.

 

Conclusion

La première année de la pandémie Covid-19 en bouleversant douloureusement notre vie quotidienne a modifié nombre d’équilibres dans notre corps social priorisant la santé sur l’économie et l’éducation, le bien collectif sur la liberté individuelle, l’isolement sur le lien social, le pouvoir exécutif sur le législatif, la communication d’une multitude d’experts en tous genres sur l’information scientifique de référence. Comme vous le savez, cette énumération n’est pas exhaustive. La réflexion éthique basée sur un certain nombre de principes fondateurs des droits de l’homme nous aide à mieux discerner les choix et les enjeux de l’expérience de vie que nous soumet la pandémie Covid-19.  L’arrivée des vaccins dans un délai inhabituellement court avec des sauts technologiques ouvrant la voie hybride de « vaccins curatifs » relance le débat éthique sur l’innovation mais aussi sur le sens que nous donnerons à l’après Covid.

COVID-19 vaccination: an ethical and scientific contribution

The  SARS-CoV-2 coronavirus pandemic first reported in Wuhan in December 2019 has spread around the world at an unprecedented rate with deep health and socio-economic impacts. It mobilizes scientists from all continents to find a drug and vaccine response to halt its formidable progression. Admittedly, more than a century after the Spanish influenza pandemic (1918), the worst pandemic in human history, we are still searching for a universal flu vaccine (Paules 2017). In the absence of a universal solution (pan-coronavirus), an appropriate vaccine response is required in a timely manner while ensuring optimal conditions of efficacy and safety. The COVID-19 pandemic has enabled an unprecedented global mobilization of research and resources in 2020, sources of new virological and immunological knowledge, innovation and technological leaps in contrast to a communication that is often rowdy and devoid of true scientific information and accessible to the general public.

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Summary

Acquired data on 2020 and unanswered questions about the COVID-19 pandemic

• SARS-CoV-2
• COVID-19 disease
• Treatments
• The natural and vaccine immune response to COVID-19

The various vaccines announced

• Viral vaccines (classic and viral vectoring)
• Protein vaccines
• Genetic vaccines (RNA and DNA)

Vaccination and its strategies

• Immune bases
• Vaccine-induced immunity and precautionary principle
• Vaccine priorities
• The particular case of the elderly

Ethical principles at stake

• Objective information
• Group immunity
• Vaccine obligation
• Vulnerable person
• Public debate
• Governance of the vaccination campaign

Conclusion

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2020 acquired data and unanswered questions about the COVID-19 pandemic

Effective public health strategy for controlling the pandemic must be based on a scientific understanding of the virus and its illness, as their advances are formally published in reference journals.

 

• SARS-CoV-2

For two decades, this is the third beta-Coronavirus crossing the inter-species (animal-human) barrier for human-to-human transmission, after SARS-CoV (2002-2003) in China and MERS-CoV (2012) in the Middle East. A common feature of the virulence of these 3 coronaviruses is to replicate in the lower respiratory tract of human causing pneumonia and in the most severe cases of acute respiratory distress syndrome (SRARS). SARS-CoV-2 is highly contagious, spreading through inhalation of respiratory aerosols as well as direct and indirect human contact (contaminated surfaces and objects). Recent analyses show that the SARS-CoV-2 spike (S) protein binds to the ACE2 cell receptor to penetrate the host cell via endocytosis. This link is 10 to 20 times higher for SARS-CoV-2 than for SARS-CoV, partly explaining the higher infectiousness and increased pathogenicity of the former compared to the second (Hoffmann 2020). Complex molecular mechanisms around the ACE2 receptor now shed light on the pathogenic power of the virus and the potential development of therapeutic and vaccine agents. Viral RNA may undergo minor point mutations of antigenic drift but also major mutations by altering segments of the viral genome between human and animal strains, causing antigenic changes that may escape from existing collective immunity, as in the case of an influenza pandemic. This major mutagenic power did not appear to affect coronaviruses until 2020: SARS-CoV has not recurred since 2004. However, the G614 mutation appears to increase the infectiousness of  SRARS-CoV-2 (Korber 2020),  whose circulation does not seem to be significantly impacted by seasonal factors. Such a biological characteristic of SRARS-CoV-2 deserves to be quickly clarified given the resurgence of new cases and the prospect of continuous COVID-19 type illness for years to come. It is interesting to remember that THE OR (initial rate of virus contamination in a population not yet vaccinated or naturally immunized) of SRARS-CoV-2 has a significantly higher range of values compared to that of the Spanish flu: 2-3 vs. 0.9-2.1.

 

 

• COVID-19 disease

The initial hypothesis that COVID-19 is merely an infectious disease is now abandoned. Since the first outbreak rebound, it is suggested that there may be different phases in the same disease. Viral disease is phase 1, dominated by an early infection lasting 8 days. In the event of non-resolution, it can chronologically evolve to three other distinct phases, of increasing severity. Phase 2 is pulmonary, justifying hospitalization,  Phase 3  associated with lung disease, a hyper-inflammatory syndrome that can lead to acute respiratory distress syndrome (ARDS) with sometimes other systemic manifestations of organs such as neurological manifestations in more than a third of cases, Phase 4 is complicated by vascular and thrombotic disorders (CIVD) that can damage different organs (kidneys, myocardium, liver, brain)

Furthermore, it seems certain that advanced age (biological more than chronological except after 80 years), male gender and  hospitalization for severe COVID-19 disease are contributing factors to greater antiviral reactions against SARS-CoV-2.

 

• treatments

Each phase of the disease needs an appropriate treatment and management that could be summed up as follows:

• Phase 1: symptomatic treatment of infection with early antivirals of proven efficacy at least on other viruses, including coronaviruses, and in the absence of contraindications, especially cardiovascular
• phase 2: hospitalization with assessment of lung damage, oxygen therapy and monitoring of hypoxia, non-invasive ventilation and in case of deterioration, intubation and mechanical ventilation (Mahase 2020). The use of treatments opposed to the production of cytokines such as interleukin 6 is the subject of ongoing randomized trials, notably on IL-6 receptor antagonists (tocilizumab)
• phase 3 (pulmonary and hyper-inflammatory): it consists of the management of acute respiratory distress syndrome (ARDS) depending on whether it is mild, moderate or severe, but also of treatments such as corticosteroids that can modulate the excessive immune response (Mammen 2020). Some teams use plasma from convalescent and healthy patients who recovered from SRARS-CoV-2 infection (Shen 2020).
• phase 4 (DVIC): Phase 3 may be complicated by thrombotic phenomena evoked by an increase in serum D-dimer level and warranting anticoagulant treatment with heparin. The use of low molecular weight heparin (LMWH) at the beginning of Phase 3 appears to reduce the risk of mortality at 7 days by 48% and at 28 days by 37% (Thachil 2020).

Each phase of COVID-19 disease warrants appropriate treatment. Thus, antivirals are not indicated in phases 3 and 4 and immunosuppressive anti-inflammatory therapy is contraindicated in phases 1 and 2. Particular attention will be paid to drug interaction and polypharmacy in the elderly, who are made vulnerable by comorbidity and immuno-senescence.

 

The largest number of unanswered questions concerns the immune dimension of COVID-19 pathology and its consequences with regard to drugs and especially vaccines.

Considering that SARS-CoV-2 is a new coronavirus with no previous immune response, the entire population (80%) is sensitive to group immunity even though immune memory and/or cross-reactivity with other coronaviruses are still possible. The issue of whether the latter provide for adequate protection against COVID-19 remains unanswered. Any parallel on the durations of protection secondary to COVID-19 infection and COVID-19 vaccination is impossible given the current state of knowledge.

The mechanisms for regulating the cytokine storm have yet to be elucidated to better promote effective vaccines and antivirals that can prevent or improve induced immunopathology (fig 1).

 

• Natural and vaccine immune response to COVID-19 disease

On the Antibody side (humoral immunity)

The correlation of the threshold of the title of anti-SRAS-CoV-2 antibodies with clinical protection has not yet been determined and raises questions for some authors about the protective effectiveness of these responses to antibodies sometimes undermined by antibodies facilitating a phenomenon called "dependent antibody enhancement" (ADE) (Arvin 2020). This is the misuse of antibodies by certain viruses or vaccines; virus-antibody complex can use the supplement pathway or modify the protein in the viral envelope and, in so doing, aggravate viral load and disease. This was the case in clinical and preclinical trials of SARS-CoV vaccine candidates. However, the therapeutic use of COVID-19 fast-recovery convalescent plasma suggests promising results of passive immunity in early clinical trials. The use of such antibodies appears to be a therapeutic pathway of particular interest for the hyper-inflammatory pulmonary phase 2 in order to counteract cytokine hypersecretion and its consequences. The lifespan of these antibodies (approximately 6 months) could also be incorporated into a pre-vaccine strategy, pending the availability of COVID-19 vaccine.

Inactivated virus vaccines and protein vaccines induce humoral immunity alone with the production of specific antibodies. On the contrary, nucleic acid vaccines (RNA, DNA), by "naturally" producing the specific protein, engage not only humoral immunity but also cellular immunity.

 

Cell-mediated immunity side

T lymphocytes play a major role in adaptive immune protection  and vaccination by promoting the production of antibodies that neutralize the virus, the direct elimination of the virus and immune memory. The duration of persistence of T-cells with specific memory for SARS-CoV-2 (CD4 and CD8) is not yet established in contrast to SARS-CoV (Ng 2016). Not all responses to T cells are beneficial. This is for example the described case of aberrant activation of T- CD8 cells inducing cardiac damage (Zhang 2020). It is also the intervention of innate immunity that beneficially strengthens cellular immunity but also, by an excess of interferon production, can precipitate and aggravate a cytokine storm to the point of preventing the death and elimination of infected cells.

The legitimate question is whether the COVID-19 vaccine can increase the risk of severe forms of the disease (phase 3 and 4). The answer is asked for all new vaccines. As fig.1 shows, pre-existing immunity to certain infections (B and T memory cells) can promote severe forms, partly due to the production of pre-existing antibodies that facilitate infection of immunity cells (dendritic cells, macrophages) and/or that amplify the deleterious inflammatory reaction to cytokines. While this has been demonstrated by SARS-CoV and MERS-CoV preclinical studies, such is not the case for SARS-CoV-2 in both animal models and phase 4 vaccine clinical trials. The supplementary question about the risk of vaccinating a person who has presented COVID-19 disease is not answered today whether in symptomatic or asymptomatic cases. Too few people with positive serology were included in Phase 3 and 4 trials for Pfizer and Moderna RNA vaccines. In France, the HAS (High Health Authority) does not currently provide for their routine vaccination but allows those who wish to get it to do so. A 90-day period is recommended before vaccinating people who have developed an acute form of COVID-19.  Vaccination appears to induce immunity comparable to that acquired during severe forms of natural SARS-CoV-2 infection whose antibodies are detectable for at least 6 months. We do not have a vaccine-induced immunity response beyond 6 months today. The same holds for protection against asymptomatic COVID-19 disease since detecting antibodies in Phase 3 clinical trials has only been systematized in cases of symptoms.

 

The various vaccines announced

This 2020 December census is not exhaustive. It corresponds to a snapshot of available data that is still sorely lacking in scientific publications (apart from Pfizer-BioNtech and Moderna-NIH vaccines), at least intermediate ones on the efficacy and safety of vaccines being evaluated in Phase 3. On December 5th, 2020, the New York Times reported 58 vaccines being tested on humans and with no less than 86 preclinical vaccines on animals.

The excitement of a vaccine race to stop the global COVID-19 pandemic requires, as with any therapy, a succession of steps before marketing approval. This is chronologically the preclinical phase  on the animal (transgenic mouse, hamster, macaque),  phase 1  testing safety and immune response on a small number of volunteers, phase 2 expands the assessment to hundreds of individuals in defined groups, such as age groups (children, adults, elderly), phase 3 extends to thousands of volunteers, some of whom receive a placebo to test the protective efficacy of the vaccine and possibly reveal rare side effects that could have gone unnoticed in previous phases. Phase 4 is vaccinal, measuring the impact of its use on individual and collective protection as well as on the epidemiology of COVID-19. It follows the marketing approval.

The rapid timing of vaccine response to S-protein vaccines is due to the knowledge gained during the two previous coronavirus outbreaks, SARS-CoV (2003) and MERS-CoV (2012), and the unprecedented scientific effort carried out for this pandemic. It has enabled the development of synthetic mRNA production corresponding to the S protein sequence, published as early as January 2020, but also to launch in a longer time-frame viral culture and the production of proteins of interest for other types of vaccines. It is also important to note the great ease of obtaining an effective immune response against SARS-CoV-2, unlike HIV that still lacks a vaccine, despite research conducted for nearly 20 years.

The vaccine industry relies on financial support from private as well as public and government funds to undertake its research. Similarly, the logistics of vaccine production are based on upstream orders (in millions of doses) issued by States, subject to receipt of the regulatory approval, which is indisputable, given by bodies such as the FDA (US) and the European Medicines Agency (EMA).

Legitimate marketing advertisements for the above-stated reasons cannot be confused with the scientific evidence expected in reference journals. As we shall see, unusual shortcuts between phases, including Phase 3 and final approval, are granted by some countries on the pretext of vaccine emergency (US, UK, China, Russia). These shortcuts represent a valuable on standard procedures by speeding up vaccine verification processes (FDA - EMA) by shortening administrative data analysis timelines (to 15 days for the Rolling Review). Otherwise, they could raise some ethical issues, such as "too early" vaccination, especially for the most vulnerable priority groups. It goes without saying that safety trials for at-risk groups including pediatric children, pregnant women, "immuno-compromise" patients and people with advanced senescence should be validated before extending vaccination to these groups.

All vaccines are divided into 3 groups depending on whether they contain the whole virus, viral proteins, or genetic material. Their main objective is to induce the production of antibodies neutralizing the S protein of SARS-CoV-2 in subjects vaccinated against COVID-19, especially since there does not appear to be a cross-neutralization between SARS-CoV and SARS-CoV-2 (Or 2020).

Classically, vaccines have allergic-type side effects at the injection site, some with an influenza-like symptomatology. Severe and immediate anaphylactic allergic reactions may occur outside clinical trials which do not include people with severe allergic antecedents.

Six cases of anaphylactic accidents per 272,000 doses administered were recorded in the United States. They have all evolved favourably.

As it stands, the main pros and cons of different types of COVID-19 vaccines can be summarized in the following table :

 

• Viral vaccines

It is classic to contrast vaccines that contain infectious agents with those that do not. The first category dates back to the first vaccines of Edward Jenner (1796) and Louis Pasteur (1885 anti-rabies). Depending on the chemical or physical treatment used, the virus is inactivated  (cannot reproduce) or attenuated (in its pathogenicity). The disadvantage of the inactivated virus is that it is poorly immunogenic and requires the use of an adjuvant and repeated injections.  The attenuated virus vaccine uses a live virus whose mutant form gives it properties (such as thermosensitivity) reducing its ability to reproduce and its infectious power. It is more immunogenic than the inactivated virus vaccine with the disadvantage of not being sufficiently attenuated for frait, immunosuppressed, and pregnant people for whom it is not recommended.

 

En phase 1 : QazCOVID (Kazakhstan) inactivated ; Schenzen Kangtai Biological products (China), inactivated ; Erciyes University (Turkey), inactivated ; Codagenix (US) , attenuated virus ; Del-NS1-SARS-CoV-2-RBD (Hong Kong), attenuated virus

 

Another type of vaccine from newer technologies uses recombinant viruses to introduce genes encoding SARS-CoV-2 protein to target cells and induce an effective and lasting immune response.

This virus has been rendered inoperative by substituting some of its genetic material responsible for its virulence by some of the genetic material of the SARS-CoV-2 protein S. It has thus become hybrid by genetic recombination hence the term recombinant virus. The use of a well-known reverse transcriptase enzyme in retroviruses, including HIV, integrates the RNA sequence of interest from SARS-CoV-2 into the DNA of the vector virus. This "DNA version" of SARS-CoV-2 after vaccine introduction allows infected cells to transcribe RNA and translate it into S protein.

 

In Phase 1, more than 10 vaccine candidates, some of which use others (modified) viruses than adenovirus: measles virus (Merck - Institut Pasteur) – Smallpox (MVA-SARS-CoV-2, Germany) – myxovirus influenzae (Wentai Biological Pharmacy, China) – vesicular stomatitis virus VSV (Merck IAVI  US) (Brilife  Israel) ; Ad5 vaccines in Phase 1: Grad-CoV-2 Reithera (Italy) – Vaxart (US) – Immunity Bio (US).

 

It is customary to classify viral vectors into 2 categories according to whether they are non-replicating (human or chimpanzee adenoviruses) lacking the ability to reproduce in the infected cell or replicating (vesicular stomatitis virus VSV) infecting other cells in turn as in viral disease. VSV has already been used by Merck against Ebola, after its approval by the FDA and the EMA.

However, it is understood that it may be contraindicated especially in immunosuppressed people, as it could promote undesirable immune, autoimmune and worse, systemic inflammatory responses that could be fatal.

Adenoviruses used in viral vector vaccines are responsible for mild symptoms (cold, flu-like symptomatology). The efficacy results are now known only for the AstraZeneca vaccine, which seems more effective in the half-dose regimen followed by a full dose (90%) than the 2 doses within a month of each other (62%). This could be due to the frequency of (benign) adenovirus infection in humans who may have developed prior immunity, decreasing the expected vaccine effect against SARS-CoV-2.

This likely led to the principle adopted by the Russian vaccine Sputnik V of using a different adenovirus for the second injection compared to the first one.  

 

• Protein vaccines

The protein vaccine, or more precisely protein subunit vaccine, uses synthetic peptides or recombinant antigenic proteins, made within cells different from those that make them in real life. It therefore has no living components of a viral particle, which is an undeniable advantage. S1 subunit (antigenic fragments: NTD, RBD and RBM) and S2 subunit (antigenic fragments: FP, HR1, HR2) of the S protein are the targets of this vaccine. This type of vaccine has already been made against hepatitis B DNA virus, whose envelope also contains a surface protein.

It is enough to transfer (transgenesis) in cells with high reproductive capacity, the part of the genetic material that holds the secret of making the surface protein and to ensure that it expresses itself correctly in these cells (bacteria, yeasts, plant cells ...) that one is able to multiply on a large scale in laboratories.

The low immunogenicity of the vaccine protein, once purified, justifies the addition of a complementary adjuvant  in order to increase the immune response induced by the vaccine.

 

In phase 1: no less than 10 vaccines are identified and distributed on all continents: US, Cuba, Australia, Germany, France (Pasteur Institute), United Kingdom, Taiwan, South Korea. A preclinical trial for a transdermal patch of the recombinant MNA-SARS-CoV-2 vaccine is underway in Pittsburgh (US).

 

• Genetic vaccines

These are nucleic acid, RNA or DNA vaccines that have benefited from research for 2 decades. No RNA vaccine has been previously approved, although some have been tested on humans against rabies, influenza, Zika viruses and cytomegalovirus. Some DNA vaccines are already licensed in veterinary settings.

 

mRNA vaccines

Synthetic messenger RNA contains the protein of interest (SARS-CoV-2 protein S) and non-structural proteins useful for its translation by intracellular machinery. In some vaccines, mRNA is flanked by a second structure, a replicase to independently boost mRNA production at one end (5'UTR).

It is produced in vitro from a circular DNA molecule, linearized plasmid DNA, from which the synthetic messenger RNA strand will be copied, transcribed in the presence of nucleotides and an enzyme (RNA polymerase).

So there are two possible types of construction in an RNA vaccine:  conventional non-replicating messenger RNA (NRM) and self-amplifying messenger RNA (SAM). Although not all mechanisms of action are yet known, it appears that a wide variety of cells are able to integrate these mNRAs and, as in COVID-19,   translate them into proteins in the cytoplasm, and then present them to immune  system cells (MCH). Vaccine injection results in the natural production of the S protein in our cells according to its usual conformation (form).

Unlike inactivated virus vaccines and recombinant protein vaccines that essentially induce an antibody immune response, mRNA vaccines stimulate both cell-mediated immunity (T-CD4 and T-CD8 cells) and humoral immunity (B-lymphocytes with S protein antibodies production). In addition, mRNA can trigger innate immunity:  here antigen-presenting cells (APC: dendritic cells, monocytes and B lymphocytes) express Toll-like receptors, especially TLR7 (fig1). By recognizing single-stranded RNA in the cell, TLR7 induces the secretion of cytokines by these cells which at the same time activate T cells via their own TLR7 (fig 1). It is therefore the mRNA itself (not the antigenic protein) that activates the innate immunity and its ability to amplify the immune response. It is understood that the mRNA vaccine really does not need an adjuvant to increase its immune response.

 Vaccine mRNA is stabilized by cationic polymers of electrical charge inverse to that of RNA. It is encapsulated in a liposomal bubble, about the size of a nanoparticle that protects it from circulating and tissue ribonucleases, while promoting its intracellular penetration by merging the vaccine capsule with the cell membrane (which also contains fat). Lipid nanoparticles contain polyethylene glycol (PEG), commonly used in medicine. They can cause anaphylactic allergic reactions in the case of pre-existing anti-PEG antibodies in the body.

The innovation of the synthetic mRNA vaccine allows for accelerated and inexpensive production of a product remarkable for its purity after elimination of some contaminant RNAs during their in vitro production from linearized plasmid DNA. It only starts working when it has penetrated the cell, unlike DNA vaccines. The dual activation of adaptive immunity and innate immunity justifies a sufficient scientific setback in terms of vaccine immune hyper-response.

However, before it enters the cell after intramuscular injection, the vaccine is at risk of rapid degradation, reinforced by the production of interferons activated by TLR7, given that the latter hyperactivate enzymes that cut it: ribonucleases. Another drawback is its fragility, which requires cold chain preservation  (-70°C) and logistics that are not applicable everywhere.

COVID-19 disease is the origin of the first RNA vaccine, used on humans.

Today, the expectation is high to know through reference scientific publications the induced immune response: its nature, its duration, its variations according to the clinical and immune context, especially that of at-risk groups.

 

Phase 1: the RNA vaccine called ARCoV (China) and the ChulaCov19 vaccine (Thailand)

In the preclinical phase: the French laboratory Sanofi is developing its second vaccine in partnership with Translate BIO.

 

The first results released from two phase 3, randomized double-blind, placebo-controlled clinical trials concern the two approved U.S. vaccines of Pfizer-BioNtech (nearly 43,000 participants) and Moderna-NIH (nearly 30,000 participants). They objectively efficacy by 94% with 8 cases of COVID-19 symptomatic in the vaccinated group versus 162 in the placebo group and for the second 11 cases vs. 185.

The majority of side effects are classic, local at the injection site and general with influenza type. These are common in both studies: 59% of the vaccinated versus 23% of the placebo group in the first study and 65% vs. 23% in the second. The occurrence of axillary adenopathy is less important for volunteers vaccinated in the Pfizer-BioNtech clinical trial (0.3%) than in Moderna-NIH trial (1.1%). The frequency of serious adverse events is the same between the vaccinated and placebo groups in both clinical trials. Several cases of facial paralysis were reported by the FDA Vaccine Committee in both studies: 4 cases in the vaccinated group versus zero in the placebo group for the Pfizer-BioNtech study - 3 cases in the vaccinated group versus one case in the placebo group for Moderna. Although these figures do not appear to be far removed from those of the general population (0.015 to 0.0 or 3%), the FDA recommends the follow-up of the possible occurrence of "a frigore" facial paralysis in the phase 4 vaccination campaign, as this pathology has already been associated with a high level of interferon.

The hypothesis of possible genotoxicity by integrating RNA into the DNA of the nucleus of the host cell assumes that the same cell has reverse transcriptase and integrase enzymes since the vaccine does not itself contain these essential enzymes. In addition, no "fossil" sequence of endogenous retroviruses can induce the production of reverse transcriptase or integrase essential for the insertion of RNA into the cell's nuclear genome. The mRNAs, whether conventional or self-amplifying, cannot, on the face of it, alter the cell's genome. Is it necessary to remember that this type of vaccination is by no means a gene therapy substituting the function of a healthy gene with that of a defective gene.

No manifestations of an inflammatory or autoimmune hyper-response have been published to date, more than 2 months before the second shot. A larger setback is needed to indicate this vaccine in the context of unstable autoimmune diseases (excluded from Phase 3)

 

DNA vaccine

It is a vaccine containing DNA that encodes for a sequence of SARS-CoV-2 protein and an adjuvant to induce the adaptive immune response.

Cellular penetration of the DNA fragment leads to its transcription into an RNA fragment capable of launching the production of the specific Spike protein which, once recognized by the immune system, will trigger cellular adaptive immunity and the production of antibodies neutralizing the virus.

What differentiates the DNA vaccine from the RNA vaccine is its stability (no cold chain retention) and its ability to produce the antigenic protein. On the other hand, the risk of a deleterious insertion of foreign DNA into the DNA of the host cell genome can only be formally excluded in the RNA vaccine. Similarly, the DNA vaccine may promote inappropriate production of autoantibodies.

The following table shows a lag in the progress of the research phases compared to those of messenger RNA.

 

In phase 1 : DNA vaccine (nucleocapsidic gene) called Covigenix VAX-001 (Entos - Canada) -  Symvivo (Canada) vaccine whose DNA is inserted into a harmless bacterium in the intestinal target to secrete viral proteins - US firm Oncosec Immunotherapies is developing the CORVax12 vaccine by adapting their proven technology in oncology immunotherapy that incorporates genes producing an IL-12 molecule (interleukin 12). DNA encodes both the Spike protein and IL-12 to increase the immune capacity to make antibodies against the Spike protein.

In the preclinical phase, the Pasteur Institute announces, as the 3rd vaccine, a DNA vaccine.

 

Vaccination and its strategies

• Immune bases

The COVID-19 pandemic has led to spectacular advances in knowledge of the immune mechanisms of the disease pathophysiology and increasingly accurate therapeutic and vaccine targets.

They are summarized in Fig. 1 about the natural and vaccine immune response to SARS-CoV-2.

 

• Vaccine-induced immunity and precautionary principle

According to WHO, the vaccine should provide a very favorable benefit-risk ratio, with high efficacy, only mild or transient side effects and no serious disease.

The occurrence of mutations could have an impact (as for the flu) on vaccine effectiveness. It assumes not antigenic drifts (point mutations) but profound  antigenic changes little or not at all recognized by the vaccine-induced immunity in place, modifying the conformation of the Spike protein, the real key of SARS-CoV-2 for the membrane lock "ACE2" of the host cell. This does not seem to be the case today for more than a year. International (and national) surveillance of such mutations as well as seasonal coronavirus resurgence could alter the vaccine strategy or even the vaccine itself. It does not appear that the recent English variant with greater contagiousness is concerned. The question now arises for a new South African variant that has reached Europe. In any event, while a mutation may call into question the use of a vaccine that has become inoperative, it cannot in any way undermine the ethical foundations of vaccination.

Finally, to be complete, the unlikely concomitant penetration into the same cell of vaccine genetic material and genetic material of a virus infecting of the same nature (RNA or DNA) raises the hypothesis of a recombinant virus even more unlikely at individual-scale vaccination. Viral recombination, however, could present the risk of the emergence of a virus somewhere (several billions of vaccinated people worldwide) that could be particularly devastating, as evidenced in SARS-CoV-2, as well as in the H1N1 virus (triple recombinant of avian, porcine and human influenza viruses), fortunately becoming harmless as a result of this mutagenesis. That is to say the unpredictability of the pathogenic power of a mutated or recombinant virus. Is such a hypothesis of occurrence, as rare as it may be in the severity of its pandemic consequences, sufficient to give preference in the first time to conventional vaccines (viral and protein) over genetic vaccines or viral vectorization, in the name of a precautionary principle carried to extreme, and in any case currently undertaken in the rest of the world. Nothing could be less certain. In the current context of the COVID-19 pandemic, vaccine availability mainly concerns two mRNA vaccines, the greater ease of production of which also suggests a more efficient reactivity of the vaccine strategy.

This debate heightens the interest of research on COVID-19 immune treatments such as passive immunity, by  convalescent plasma of COVID-19 (Chen 2020 - Duan 2020 - Hegerova 2020 – Joyner 2020 – Li 2020 – Zhang 2020) today, tomorrow by injecting monoclonal antibodies  targeting cytokine-induced immunopathology (Tay 2020), for example an IL-6R@ anti-receptor of the membrane of dendritic cells (generating pathogenic cells downstream of the cytokine storm) (Kang 2019).

 

• Vaccine priorities

This relates to the problem raised by the shortage of masks during the first outbreak. Indeed, the availability of vaccine doses does not cover the entire population. It goes without saying that a priority is for the caregivers most at risk,  whether they are in the community or in hospital settings. It also applies  to those most at risk of death and hospitalization,  if infected with SARS-CoV-2.

At the end of the first priority phases of the vaccination campaign, even if COVID-19 vaccination is shown to be effective against the circulation of the virus (in addition to viral infection), the objective will be to reach the threshold of vaccination coverage for group immunity that can interrupt the pandemic and indirectly protect those for whom vaccination is not recommended or even contraindicated.

 

• The particular case of the elderly

The vulnerability of the elderly person varies according to his level of fragility, his immune status, his possible comorbidities but also his living conditions, his social environment (habitat, EHPAD) and economic one (precariousness, resources). The clinical presentation of COVID-19 for older people is often atypical: little symptomatic, misleading on account of polymedication, with poor communication due to suffering from social isolation and, in the event of an extended stay in a COVID-19 ward, a lack of geriatric culture with the risk of limited access to care, inadequate nutrition, and a delay in acute motor and muscle recovery.

The impact of senescence on the immune system (respiratory and other vital organs) justifies the vulnerability of the elderly person to be considered a separate entity, assessed on a case-by-case basis in the management of COVID-19 disease. Many studies have suggested that senescent cells can also bypass innate and adaptive immune responses. Senescent cells develop a secretory phenotype associated with senescence (SASP:  senescent-associated secreted phenotype) by which pro-inflammatory cytokines and chemokines are secreted. As Figure 2 indicates, immunosenescence can aggravate the immunopathology of COVID-19 disease.

Such changes in immune competence with higher inflammatory prevalence may explain an increased tendency to the cytokine storm, a source of pulmonary fibrosis and respiratory distress as well as disseminated vascular hypercoagulation (Huang 2020) and thence, a singularly high rate of COVID-19 lethality (Salje 2020). Similarly, a strong immune stimulant can overwhelm the immune system in the most vulnerable affected by multi-morbidity, for example during the cytokine storm of acute respiratory distress syndrome of COVID-19. More often, immunosenescence decreases the immune response and clinical symptomatology as well as vaccine protection as studies have already shown for flu.

By escaping immunesurveillance, the elimination of senescent cells (by autophagy) from clinical treatment or accumulation in elderly tissues can be hindered and unbalance the relationship between tissue damage and its repair (resilience). In addition, senescent cells are resistant to apoptosis (programmed cell death), a source of cell regeneration. This mechanism is involved in tissue degeneration and age-related degenerative diseases. There lies the interest of developing senolytic strategies as soon as possible for people over 65 years of age, whose population growth is unprecedented. One of the most promising strategies is to prevent senescent cells from releasing factors associated with SASP in age-related diseases and cancer.

While the expectation of technological leaps is high today to have accurate, reliable and non-invasive senescence biomarkers, clinical screening, assisted by digital medicine and artificial intelligence, is already an undeniable contribution (Tavassoli 2020 - Takeda 2020).

These are the challenges of geroscience, which aims to determine the mechanisms of biological aging that impact comorbidity, in order to identify molecular and cellular targets for appropriate, curative and preventive therapeutic applications such as vaccines.

 

Ethical principles at stake

They are based on objective information about the evolutionary knowledge of the virus, the mechanisms of its pathogenic power, both drug and vaccine technologies (known as platforms). The unprecedented evolution of vaccine innovation and research since January 2020 puts into perspective a vaccine solution that could in a few months lift the coercive measures of protection implemented so far (confinement, curfew), sources of social and economic precariousness, seriously harmful to health. This acceleration is hopeful, for which some data are still the subject of a strong expectation in view of phase 4 studies: effectiveness against transmission of the virus, duration of individual protection, remote side effects. The requirement for transparent, comprehensive and understandable information is the guarantor of a free consented vaccine strategy on expected benefits and incurred risks (principle of autonomy).

Group immunity is based on the principle of solidarity for the protection of others. In the event of a vaccine shortage, it comes next after the vaccine priority, always proposed, in the name of the primacy of the most exposed caregivers (medical, paramedical and basic necessities) and the most vulnerable of the treated and those likely to be. Group immunity includes the natural immunity provided by SARS-CoV-2 and depends as well as it on the performance of the immune tests involved. It also includes passive immunity induced by the injection of specific antibodies, including convalescent ones, not only for healing purposes but also for preventive purposes as a vaccine waiting solution. So many advances with high expectation.

In a democracy, the vaccine obligation runs counter to the principle of free and informed consent to health care. Only a particular serious endangerment of others in the context of the COVID-19 pandemic could deviate from it, outside of a proven vaccine contraindication. It would then be a legislative decision, as are in France the compulsory vaccinations for children and for certain professions at risk to themselves and/or others (health, laboratories, food sector, civil and military protection). The vaccine obligation is therefore not reasonable, nor justified or desirable. It could even be counterproductive by increasing distrust in a behaviour that undermines decision-making autonomy.

Vulnerability, unlike the sequellar handicap of a previous pathology, is the result of risks incurred by a person in a given situation. It concerns the frailest according to age and health condition, the poorest, the most isolated in our society. The selection of criteria for caregiving according to chronological age, gender, social context, disability is ethically unacceptable, as pointed out by the European Society of Geriatric Medicine, for example (https://www.eugms.org).

The basis for a public debate on the COVID-19 pandemic requires prior reflection on the possible questioning of a number of freedoms.

Freedom of expression can be misled by the communication of "specialists of all kinds" on uncontrolled information, a source of fear and distrust of pandemic governance. The same is true of the freedom of medicine practice, where care medicine and public health medicine can be inappropriately confused in the sometimesmisunderstood silence of the institutions concerned (ordinal, academic and professional) as well as, for some, that of constitutional watchdogs on the state of emergency.

Freedom of research and freedom of scientific advice raise the question of links of interest and conflicts of interest, the often blurred boundary of which can be a hindrance to discernment in ethical reflection. As such, the research effort should focus as much on antiviral treatments for COVID-19 as it does on  vaccination.

Respect for civil and individual freedoms can be put into ethical tension by the injunction of public health provisions related to the vaccination status of the person (vaccine passport, digital traceability diverted), the consequences of which could, in a stigmatizing and discriminatory manner, undermine the protection of personal data, privacy, or even equal access to public and private services as a result of the sovereign areas of the rule of law (health, education, civil protection).

Accessibility to scientific truth and the means to assess the collective (beneficence) good in relation to individual risk (non-maleficence) is a prerequisite for public debate if it is to be considered as a tool of governance in a participatory democracy.

 

• governance of the vaccination campaign

We have recently synthesized the ethical aspects of the governance of the pandemic crisis for which we retain the simultaneous management of the protection of the person, individual freedoms and the necessary resources (The COVID-19 ethical and crisis governance table of November 19, 2020).

The vaccination campaign, under the authority of each state, falls within a national public health logistics  to coordinate the indication of the vaccine under the responsibility of a physician, the large-scale vaccination by local caregivers and the follow-up of the vaccinated person (short to long term) and by it of each vaccine lot.

Regular and transparent information on efficacy and adverse effects of the vaccines used requires analysis and interpretation of the data by competent scientific bodies, a guarantee of citizen confidence. Data useful for epidemiological monitoring of vaccination must be anonymized, data useful for the health of the vaccinated person must be protected and kept in compliance with regulatory provisions on data protection and medical secrecy.

By legitimately tracing the virus and then its vaccine, a mobile epidemiological monitoring application should not illegitimately trace the human person according to his or her vaccination status. Similarly, algorithm-based predictiveness cannot be autonomous in the decision-making of individualized precautionary measures, which the ethical watch must be able to ensure that they are not disproportionate, liberticidal and discriminatory (Ethical Reflection on Epidemiological Monitoring of the Deconfinement of the COVID-19 Epidemic).

Since the creation of social security, the security attitude to which we attach a great value also entails considering that the most attractive public health models have their own imperfection on the ground, on the scale of human and material means. To this end, the vaccination campaign, no less than the management of COVID-19 disease, does not avoid compliance with the necessary complementarity of everyone’s skills and responsibilities.

 

Equity in vaccine access is required for governance in the name of the principles of  social justice, equal access to care and non-discrimination, both in the first stage of prioritization of groups of people at risk aimed at saving lives and at the level of mass vaccination in order to protect the entire population through group immunity. Equal access to curative and preventive care is one of the foundations of a safe health policy.

The equitable vaccine management, whose strategy must be well understood by public opinion, can only strengthen public confidence and fight against misinformation, a source of doubt and reluctance. The effectiveness of vaccine distribution, equal management within the same group (vaccination delay, free, financial compensation for possible harms) are the keys to the success of vaccine strategy at the national level.

Equal access to vaccines also falls within the international concept that health is a universal common good, in the same way as nutrition and education.  Immunization must be accessible to the poorest populations. It requires strong political willness at the highest global level (UN: WHO, WTO, but also political leaders), to mobilize funding to reduce the economic crisis in the most affected emerging countries, to support and create reactive N.GOs and effective tools to fight against the COVID-19 pandemic (https://www.who.int/fr/initiatives/act-accelerator:covax), with the commercial contribution of vaccine industry, aware of the moral requirement of solidarity  against the worst injustices that would be in 2021 the "North-South" inequality in access to COVID-19 vaccination.

 

 

Conclusion

The first year of the COVID-19 pandemic, painfully disrupting our daily lives, changed many of the balances in our social bodies prioritizing health over economy and education, collective good over individual freedom, isolation over social connection, executive branch over legislative branch, communication of a multitude of experts of all kinds on referent scientific information. As you know, this list is not exhaustive. Ethical reflection based on a number of founding principles on human rights helps us to better discern the choices and the issues of this new life experience presented to us by the COVID-19 pandemic. The arrival of vaccines in an unusually short time with technological leaps opening the hybrid path of "curative vaccines" rekindles the ethical debate about innovation but also about the meaning we will give to the post-COVID era.